El origen de este edificio se remonta a principios del siglo XVI, cuando el Adelantado agradece a la Orden Agustina su acompañamiento en la conquista y colonización de la isla. Se les dona un solar para la iglesia, casas, oficinas y huertas; y entre 1527 y 1560, se construye el edificio, fundamentalmente bajo la dirección del prior Fray Pedro Grimón, cuya familia –los Nava Grimón- serán protectores del convento.

A lo largo de su historia, han sido múltiples las funciones del edificio: convento e iglesia, centro educativo, colegio de internos, primera estación meteorológica y primera biblioteca provincial. Durante la  Guerra Civil fue cárcel de la Falange Española; y después de esto comedor social.

Pero es su carácter educativo lo que ha marcado la historia del inmueble. Ya en 1539 se impartían estudios de latinidad y gramática; en 1821 se instala la Universidad Literaria de San Fernando; y en 1846 se crea el Instituto de Segunda Enseñanza de Canarias, siendo el único de las islas hasta 1916. Desde el curso 1940/41 ha formado parte, de forma consecutiva, del centro de enseñanza secundaria; y en sus aulas se han formado hombres y mujeres relevantes de la escena insular.

El inmueble sufrió alteraciones y añadidos tras la desamortización de 1836. En  1926, el arquitecto Pelayo López realizara nuevos pabellones, con estructura de hormigón, adosados al viejo convento, en su límite por la calle Anchieta; en la década de los 50, el arquitecto Domingo Pisaca, introducirá nuevos cambios. Entre 1993 y 1997, Gobierno de Canarias y Cabildo de Tenerife procedieron a su restauración. Sólo la Iglesia se halla pendiente de rehabilitación, pues un incendio fortuito, acaecido el 2 de junio de 1964, la dejo en estado ruinoso.

En su interior el edificio cuenta con uno de los mejores claustros renacentistas de Canarias. En sus dos plantas se combinan piedra y madera. En la planta baja, cada uno de los lados del patio cuenta con siete columnas de cantería roja, de orden toscano, y con zapatas de madera. En el subsuelo se realizaron enterramientos de monjes, e ilustres de La Laguna que,  en su momento, contribuyeron al sostenimiento del convento. También en la Iglesia se hallan los restos del historiador Juan Núñez de la Peña.

Seis capillas se erigieron entorno al claustro, fundadas por familias, cofradías y corporaciones de la ciudad. Hoy todavía se ven algunos vestigios, como las pinturas murales de inspiración italiana que decoran sus paredes; pero dichos espacios fueron  reutilizados con otros fines tras la Desamortización eclesiástica.

Si bien el 20 de diciembre de 1986 se declaraba la Iglesia de Santo Domingo de Guzmán de La Laguna, como monumento histórico-artístico de interés para la Comunidad Autónoma de Canarias; el inmueble en su totalidad (iglesia y convento) y su entorno se han declarado Bien de Interés Cultural, con la categoría de monumento, el 7 de octubre de 2008.